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Letrozolo e Abemaciclib nel tumore dell'endometrio ricorrente positivo per il recettore degli estrogeni

I tumori dell'endometrio ( EC ) positivi al recettore degli estrogeni ( ER ) sono caratterizzati da alterazioni della via della fosfatidilinositolo 3-chinasi ( PI3K ) e del recettore tirosina chinasi ( RTK ) / RAS / beta-catenina ( CTNNB1 ) in circa il 90% e l'80% dei casi, rispettivamente.

L'ampio cross-talk tra le vie ER, PI3K e RTK/RAS/CTNNB1 porta all'attività trascrizionale ER sia ligando-dipendente che ligando-indipendente, nonché alla sovraregolazione della ciclina D1 che, in complesso con le chinasi 4 e 6 dipendenti dalla ciclina ( CDK4 e CDK6 ), è un regolatore critico della progressione del ciclo cellulare e un mediatore chiave della resistenza alla terapia ormonale.

Si è ipotizzato che la combinazione dell'inibitore dell'aromatasi Letrozolo ( Femara ) e dell'inibitore CDK4/6 Abemaciclib ( Verzenios ) dimostri un'attività promettente in questo contesto.

È stato condotto uno studio di fase II, in due fasi, su Letrozolo / Abemaciclib nei tumori dell'endometrio ricorrenti ER-positivi.
I criteri di ammissibilità includevano malattia misurabile, nessun limite alle terapie precedenti e tutte le istologie dei tumori dell'endometrio; era consentita una precedente terapia ormonale.

Gli endpoint primari erano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) secondo i criteri RECIST 1.1 e il tasso di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) a 6 mesi.

Al cutoff dei dati nel 2021, 30 pazienti ( 28 con tumori dell'endometrio endometrioide ) hanno iniziato la terapia del protocollo; 15 pazienti ( 50% ) avevano ricevuto una precedente terapia ormonale.

Ci sono state 9 risposte totali ( 8 confermate ), per un tasso di risposta obiettiva del 30%, tutte negli adenocarcinomi endometrioidi.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 9.1 mesi, la sopravvivenza PFS a 6 mesi è stata del 55.6% e la durata mediana della risposta ( DoR ) è stata di 7.4 mesi.

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 3 o superiore sono stati neutropenia ( 20% ) e anemia ( 17% ).

Le risposte sono state osservate indipendentemente dal grado, dalla precedente terapia ormonale, dalla riparazione del mismatch e dallo stato del recettore del progesterone.
Il profilo esplorativo del tumore ha rivelato diversi predittori candidati meccanicamente rilevanti di risposta ( mutazioni CTNNB1, KRAS e CDKN2A ) o assenza di risposta ( mutazioni TP53 ), che richiedono una convalida indipendente.

L'associazione Letrozolo /Abemaciclib ha dimostrato prove incoraggianti e durevoli di attività nei tumori dell'endometrio endometrioidi ricorrenti positivi al recettore degli estrogeni. ( Xagena2023 )

Konstantinopoulos PA et al, J Clin Oncol 2023; 41: 599-608

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